В годы Великой Отечественной войны 16 июля 1941 года город был оккупирован немецкими войсками. Подразделения 17-й танковой дивизии из группы Гудериана и 8-го армейского корпуса ворвались в правобережную часть Орши 14 июля 1941 года. Оккупированный город вошёл в состав одной из частей Белоруссии, которая административно относилась к штабу тыла группы армий «Центр». Власть в Орше, начиная с 26 июля 1941 года, разделили между собой местная комендатура (Ortskommandantur 11/354) и полевая комендатура (Feldskommandantur 683), при полном главенстве последней. В дальнейшем местную комендатуру II/354 сменила аналогичная под номером 1/842.По предвоенной переписи 1939 год горожан-евреев было 7 992 человека — 21,3 % от общего числа жителей. Евреи Орши, не успевшие эвакуироваться, были согнаны нацистами в Оршанское гетто и большей частью убиты.В 1941 году под Оршей состоялось одно из первых применений в бою РСЗО «Катюша». Удар был нанесен из района деревни Пищалово по железнодорожной станции. В течение Великой Отечественной войны непосредственно в городе крупномасштабные боевые действия не велись, так как удары атакующих и оборонявшихся войск были направлены на более крупные города севернее и южнее Орши (Витебск и Могилёв). Однако Орша являлась крупнейшим железнодорожным узлом, что вызывало регулярные бомбардировки как немецкой, так и советской авиацией.